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一纸完整回复函（CRL），让Replimune市值一夜蒸发近8成，也让整个溶瘤病毒领域感受到了FDA监管风向转变所带来的刺骨寒意。
就在7月22日，Replimune宣布其溶瘤病毒RP1联合PD-1治疗晚期黑色素瘤的上市申请收到了FDA的CRL。FDA认为，IGNYTE临床试验未能提供充分的疗效证据，并指出不能完全归因于受试人群的异质性，同时确证性临床的设计也存在问题。
消息一出，Replimune股价暴跌77%。公司CEO表示十分意外，因为FDA在试验中期和后期评审中从未提出过这些问题，且双方此前已就确证性试验设计达成共识。
就在半年前，FDA还授予该疗法优先审评资格，市场普遍认为获批只是时间问题，公司也为商业化做好了全面准备，包括商业团队的招聘和培训，并建立了分销渠道。
如今FDA态度180度转弯，等于把临床设计完全推翻了。按照BMO资本市场分析师的说法，FDA的“背刺”可能是源于监管机构的新领导层，特别是生物制品评估和研究中心（CBER）的Vinay Prasad。
早在5月份Vinay Prasad上任之际，已经引发了市场对FDA监管转向的担忧，他曾长期以“FDA政策批评者”身份活跃于学术界，更是多次质疑FDA的加速审批，认为这已成为药企绕过科学严谨性的后门。
Replimune的遭遇，证明市场的担忧并非空穴来风。这种监管风向的转变，也成为了创新药企必须面对的新现实。
两大质疑
Replimune原本是有可能为溶瘤病毒疗法添一把火的，因为RP1在PD-1耐药黑色素瘤中实现了突破。
RP1是一款基于工程化单纯疱疹病毒（HSV）并经融合蛋白（GALV-GP-R）和GM-CSF（粒细胞巨噬细胞集落刺激因子）武装的溶瘤病毒免疫疗法，能够表达GALV-GP R-蛋白和GM-CSF，实现肿瘤杀伤潜力最大化、肿瘤细胞死亡的免疫原性，并激活全身性的抗肿瘤免疫反应。
根据IGNYTE3研究的中期数据，RP1联合O药在晚期黑色素瘤中的ORR为32.9%，CR率达15%；其中既往接受PD-1/CTLA-4治疗的患者ORR为27.7%，PD-1耐药人群ORR达35.9%，中位缓解持续时间（DOR）为21.6个月。
对比美国首个获批的溶瘤病毒疗法T-VEC的临床表现，新一代产品的免疫活性已显著增强，也为PD-1耐药后的治疗带来了新的可能性。
1月底，FDA受理RP1+O药治疗晚期黑色素瘤的BLA并授予优先审评资格。
此后，一切都在按计划进行。优先审查顺利推进，制造检查和周期后期审查会议均已完成，并预计在7月22日迎来PDUFA日期。无论在公司还是市场预期中，RP1获批上市只是时间问题，公司也已经为商业化做好了准备。
然而，7月22日Replimune却等来了FDA的CRL。
FDA认为，IGNYTE试验并非一项充分且良好对照的临床研究，无法提供有效性的实质性证据。此外，FDA还表示，由于患者群体的异质性，该试验结果无法得到充分解释。这意味着，FDA认为这种异质性使得即便观察到疗效，也难以明确归因于RP1本身，而非其他变量干扰。
FDA还对Replimune的3期确认性试验设计提出了异议，要求解决与确认性试验研究设计相关的问题，包括各治疗组分的贡献评估。这意味着，FDA要求明确区分RP1与O药在联合疗法中的各自疗效。
这两个质疑，既否定了现有数据的解释力，又对未来试验提出了更高要求。
FDA出尔反尔？
面对FDA的拒绝，Replimune公司CEO Sushil Patel十分震惊。原因很简单，RP1此前获得FDA的突破疗法认证和优先审评资格，并且CRL中提及的问题，在中期和后期审评中均未被FDA提出，验证性试验设计也已与FDA达成一致。
Replimune表示，确认性试验IGNYTE-3正在招募患者，预计全球将有超过100个试验点，招募400名患者。这项试验正在评估RP1联合O药与医生选择方案相比，在抗PD-1和抗CTLA-4治疗后进展的晚期黑色素瘤患者或不适合抗CTLA-4治疗的患者中的疗效。其主要终点是总生存期，关键次要终点是无进展生存期和总缓解率。
而此前Sushil Patel在高盛活动上曾提到，FDA给予了许多指导，其中一个关键点就是确保拥有一个真实世界的患者群体，并在亚组中看到临床意义上的活性，IGNYTE试验广泛的患者入组正是基于此。
如今，监管态度的突然转变，让公司措手不及。对此，Replimune计划紧急申请A类会议，希望在30天内与FDA沟通寻求解决方案。
但是现实挑战如山：一方面，1/2期试验的患者群体问题已既成事实，若需补充试验，可能需要更多时间，重新招募同质化人群；另一方面，3期试验设计需重新调整，尤其是明确RP1与O药的疗效分工，这意味着3期试验设计需大幅调整，不仅增加试验复杂度，还可能推翻原有统计假设和样本量计算。
这对于一家只有4.8亿美元现金储备的biotech，打击巨大。资本市场已用脚投票，Replimune股价一日蒸发77%。
在BMO资本市场分析师看来，FDA的“背刺”可能源于监管机构领导层更迭，特别是CBER新主任Vinay Prasad的上任。
毕竟，RP1的上市申请是在前任主任Peter Marks领导下推进的，而新主任的监管理念明显不同，尤其是对加速审批持批判态度，多次批评指出，加速审批已成为药企绕过科学严谨性的后门。
也正因此，有市场人士指出，临床方案是上一届领导班子定的，这一届FDA明显收紧，收到CRL也在情理之中。
这种监管风向的突变，让Replimune的数年努力和巨额投入，悬于一线。
改朝换代的启示
Replimune并非孤例。
就在7月11日，FDA以 “缺乏支持数据” 为由，拒绝了Capricor用于治疗杜氏肌营养不良症相关心肌病的细胞疗法Deramiocel。
Capricor公司CEOLinda Marbán同样表示惊讶，指出在被拒绝之前 “审查进展顺利，没有出现重大问题”，成功通过许可前检查和完成中期审查。
种种迹象表明，在Vinay Prasad领导下的CBER，正在对临床试验的严谨性提出更高要求，尤其针对“加速审批”这类基于早期数据的通道。
事实上，早在5月份Vinay Prasad上任之际，已经引发了市场对FDA监管转向的担忧。毕竟，Vinay Prasad长期以“FDA政策批评者”身份活跃于学术界，曾质疑FDA的加速审批程序，纵容药企用替代终点掩盖疗效不足。
而基因疗法、细胞治疗等前沿领域多依赖FDA的加速审批通道，Peter Marks在执掌CBER十余年间，推动了22种基因疗法上市，还大力推动罕见病药物的加速批准。
随着Vinay Prasad上任，市场担心监管收紧，现有管线的研发周期、成本、风险将大幅上升，甚至可能面临撤回风险。因此，Vinay Prasad上任消息传出的当天，在恐慌情绪驱动下，美股生物科技板块上演暴跌一幕，XBI在几个小时内暴跌超过5%，疫苗和基因疗法公司股价集体下挫。
目前来看，市场的担忧并非空穴来风。Replimune的遭遇更是给所有创新药企敲响了警钟，在FDA领导层更迭的背景下，监管标准的连贯性正在断裂，曾经达成共识的临床设计，也可能在新主任上任后面临颠覆性质疑。
不只是海外药企，对志在出海的国内药企来说，也要做到临床试验设计更严谨，与监管机构的沟通要更细致深入。同时，面对不可控的监管风险，药企还要储备充足现金、拓展多元市场，用数据和实力来抵御黑天鹅事件的冲击。
监管趋严并非坏事，科学严谨性永远是药品安全的基石。然而，FDA手握新药审批生杀大权，如何保持政策连贯性，并在科学与创新间取得平衡，对药企的临床试验推进、市场预期至关重要。
一朝天子一朝臣的党争游戏，在华盛顿不断上演，如果更是蔓延至FDA这类机构。而药企能做的，是让自己足够强大，无惧任何风向转变。
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